原创 基因疗法或成癌症“终结者”

2008-4-10 10:47 1739 2 2 分类: 工程师职场

上世纪80年代,日本电视连续剧《血疑》在中国风靡一时,身患白血病的美丽姑娘幸子(山口百惠饰)最终躺在丈夫怀中离去的情景,曾让无数观众潸然泪下。20多年过去了,当年被视为“不治之症”的白血病已经有了治愈希望。据英国《独立报》1月18日报道,多国科学家最近在美国《科学》杂志上发表论文(中国科学家洪登礼为第一作者),宣布从一对英国双胞胎姐妹身上成功分离出了“前白血病干细胞”。这一重大发现将对白血病及其他癌症的治疗带来革命性影响。

  发现癌细胞“祖母”


  如果不是可恶的疾病,英国肯特郡布罗姆利市的双胞胎姐妹奥莉维亚·墨菲和伊莎贝拉·墨菲,将拥有同样快乐的童年。但奥莉维亚在两岁时突然患病,医生为她所作的血液检查表明,她患的是急性淋巴细胞白血病,而伊莎贝拉一直很健康。白血病是英国最常见的儿童癌症,占所有儿童癌症病例的1/3,其中又以急性淋巴细胞白血病居多。由于姐妹俩属同卵双胞胎,先天基因和后天抚养都几乎一致,本该“有福同享,有难同当”,但命运却截然不同,冥冥之中好像有一双无形的手在操纵着她们的命运。


  到底是什么因素在作怪呢?对姐妹俩进行基因检测表明,她们刚出生时就发生了一次基因突变,而奥莉维亚后来又经历了第二次基因突变,使白血病原形毕露,伊莎贝拉的基因却没有再经历过突变。到底是什么基因位点发生了变异?白血病细胞又来自何方?这些问题都等待着科学家们解答。


  科学家们对提取出的姐妹俩血液进行分析,结果有了惊人发现。他们首次发现了一群异常的早期“前白血病干细胞”,该细胞在姐妹俩的体内都存在,而研究证明,白血病干细胞正是从“前白血病干细胞”发展而来。科学家们对提取出来的该细胞进行分析,终于弄清了整个突变过程。


  他们发现,两名女孩的血液中均含有白血病前期细胞,其中少量是干细胞,里面一种分化程度最低的细胞被命名为“前白血病干细胞”,这种变异细胞由两个基因经过易位融合而成。这个变异过程发生在其中一名女孩的一个细胞里。当时她们还在母体中,无法确定变异究竟发生在谁身上。但由于姐妹俩共有一个胎盘,变异细胞得以散布到两人血液内。由于伊莎贝拉并未患病,研究人员判断,基因易位显然不能自行导致白血病。据英国《泰晤士报》报道,每一百名儿童里面会有一人存在基因易位现象,但在基因易位的儿童中,又有约1%会罹患癌症。


  很多人都知道,干细胞是“生命之母”,它可以分化成有特定功能的细胞,人体的所有组织细胞都由此而来。科学家们一直认为,白血病干细胞就是“白血病之母”。然而此次发现就颠覆了传统观点,即“前白血病干细胞”才是血癌细胞的真正源头,它可以称得上是白血病的“祖母”。目前用于治疗白血病的药物只能杀死大部分血癌细胞,但不能清除白血病干细胞,更不能杀死前白血病干细胞,这就是白血病容易复发的原因。


  谁动了癌细胞的“反骨”?


  对生物学稍有了解的人都知道,基因突变发生的几率非常小,而像奥莉维亚这样连续两次在相同基因位点发生突变的例子更是少之又少。这对双胞胎姐妹在2月份就满5岁了,令人欣慰的是小奥莉维亚已经成功挺过了放疗和化疗,正在康复之中。但化疗也严重损害了她的免疫力,她的一只眼睛因受感染而失明了,她的发育情况也明显慢于伊莎贝拉。


  由中国科学家洪登礼、英国萨顿癌症研究所教授梅尔·格里弗斯及牛津大学医学研究委员会下属的分子医学研究所的塔里奇·恩佛教授组成的专家小组经过认真分析,终于弄清了血癌“祖母”的分布位置并确定了治疗方案。洪登礼是湖北黄石市人,曾在武汉同济医院从事转基因调控和治疗工作,2003年到牛津大学分子医学研究所工作,专门研究儿童白血病致病基因TEL-AML1在造血干细胞中所起的作用。洪登礼是这个研究小组的首席研究人员,参与研究的还有来自英国、日本和意大利的11位科学家。目前他们采用多种疗法相结合,杀死了奥莉维亚体内的大部分前白血病干细胞。至于伊莎贝拉,据研究人员估计,她罹患癌症的几率不到1/10,到14岁时她体内的所有的白细胞干细胞应该会自然死亡。


  这对双胞胎姐妹的母亲萨莎目前最关注的是,究竟什么因素让奥莉维亚体内的癌症“祖母”开始做恶?因为这对防止在伊莎贝拉身上发生同样的悲剧非常重要。目前科学家们得出结论,这次变异可能始于单个细胞,原因应该是感染。自发生第一次基因突变后,前白血病干细胞的“反骨”就已形成。只不过没有形成“揭竿而起”的条件,“祖母”一直不敢妄动。但发生在奥莉维亚身上的事实表明,某种特殊的扰动会解开阻止癌细胞发威的枷锁。那么,究竟是谁惹怒了“祖母”呢?


  科学家们仔细询问了她们的母亲萨莎,结果找出了一些可能的致癌因素。由于萨莎及其丈夫都没有发生类似的基因突变,这对双胞胎姐妹的成长环境及生活习惯有可能是致癌因素。例如,萨莎在孕期仍偶尔吸烟并在辐射量大的电脑前工作,两姐妹出生后伊莎贝拉比较安静,而好动的奥莉维亚则经常接触一些挥发性较大的涂料,这些因素都可能触动“祖母”愤怒的神经。


  基因疗法或成癌症“终结者”


  既然找到了导致白血病的罪魁祸首,科学家们能否拿出阻止“血疑”悲剧重演的全新疗法呢?治疗白血病的现有疗法主要是化疗和放疗,但这两种疗法在杀灭癌细胞的同时,也会祸及体内正常细胞,副作用大且容易复发,“治愈”根本无从谈起。《泰晤士报》曾作出统计,每年约有1~2%的白血病患儿死于化疗。而根据目前的治疗经验,受过无数次放疗和化疗的血癌“祖母”同样难以对付。怎么办呢?科学家们想到了基因疗法。


  基因疗法是将正常基因植入选定的细胞,以代替病人细胞中的遗传缺陷基因,或关闭、抑制有异常表现的基因,达到治病的目的。由于研究人员已弄清了两次基因突变的顺序及位点,这为实施这一全新疗法奠定了基础。


  奥莉维亚和伊莎贝拉还在母亲子宫内发育时,就经历了一次基因突变,其特定染色体断裂移位形成TEL-AML1基因。这时她们的基因排列就成了离白血病只有一步之遥的“准死亡序列”,她俩体内的“前白血病干细胞”由此而生。奥莉维亚两岁时遭遇另一次基因突变,正常的TEL基因丢失,她因此患上白血病。而厄运没有降临在伊莎贝拉头上,她到现在还非常健康。


  据格里弗斯教授介绍,他们正在考虑的是一种“基因沉默”疗法。这种疗法是通过操纵一种高特异性基因表达小分子miRNA抑制干细胞内基因的异常表现。2007年12月,在位于美国纽约长岛的冷泉港实验室,沃森生物科学学院等研究单位的研究人员通过操纵miRNA,成功地在小鼠乳腺组织中筛选并抑制了干细胞状细胞。而现在科学家们期待的是通过这种能改变生命密码的小分子抑制TEL-AML1基因的表达,从源头上阻止白血病发生。


  在施瓦辛格主演的著名科幻电影《终结者1》里,电脑系统“天网”为了打败人类,派遣机器人穿越时空去杀死未来人类领袖的母亲。而有了“癌症前干细胞”的理论武器,科学家们只要能在癌症“祖母”阶段就致其于死地,患者便全无后顾之忧了。格里弗斯也表示,其他恶性肿瘤如肺癌、肝癌、乳腺癌等,都有可能经历前期干细胞分化阶段,因此研制对付癌症“祖母”的药物意义非常重大。



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