原创 关于器官芯片的研究进展概述

器官芯片是复制活器官关键功能的微型工程仿生系统。它们为模拟复杂的细胞-细胞和细胞-基质相互作用提供了比传统细胞培养更准确的模型。因此，它们可能是一种非常有趣的制药和化学应用工具。它们还可以研究特定器官的人体生理学，从而能够开发新的体外疾病模型。

在3D细胞培养中，细胞在人工创造的微环境中培养，使它们能够在所有三个维度上生长并与周围环境相互作用。它们是几种提供3D细胞培养优势的培养工具，如细胞外基质或支架、旋转生物反应器、微载体或悬挂滴盘。
与传统的2D细胞培养相比，3D细胞培养为细胞提供了更接近体内微环境的微环境，增强了分化功能的表达，改善了组织结构。因此，3D球体是细胞迁移、分化和生长的改进模型。此外，3D培养的细胞表现出更好的极化程度，并表现出与2D培养的细胞不同的基因表达水平。例如，3D细胞培养可以用来在健康和癌症的乳腺组织模型中模拟腺泡结构(类似于多叶浆果的细胞团，如覆盆子，腺泡在拉丁语中是“浆果”的意思)。这些球体比传统的细胞培养更适合于长期药物筛选。

从3D细胞培养到器官芯片

然而，3D细胞培养无法再现对其功能至关重要的活器官的特征，如组织-组织界面(例如，上皮和血管上皮之间)、化学物质或氧气梯度或微环境的机械作用。为了更好地模拟生物器官的微观结构、动态机械性能和生化功能，芯片上的器官利用微流体和微制造的优点来克服这些限制。

细胞生物学的微细加工技术

器官芯片依赖于两项核心技术。第一种是微流体，它可以操纵少量的液体，并可以精确地控制流体流动或产生浓度梯度。有了微流控技术，营养素和其他化学线索可以以一种非常受控的方式传递。第二种是微制造(光刻、复制模塑、微接触印刷)，它非常适合于创建微结构，从而允许控制细胞的形状和功能。

早期的微系统使用硅微制造，导致复杂而昂贵的微制造工艺。为了克服这一限制，研究人员开发了由聚二甲基硅氧烷(PDMS)制成的微流控系统。PDMS具有几个特性，使其特别适合于制造用于细胞或组织培养的微型设备。首先，PDMS具有丰富的气体渗透性，确保微通道内细胞的氧气供应。这消除了对外部氧合器的需要，而在硅、玻璃或塑料设备中培养细胞通常需要外部氧合器。然后，由于其光学透明性，PDMS能够进行活细胞成像。最后，PDMS非常灵活，允许使用芯片上的阀门或通过PDMS的局部变形对电池施加机械作用。然而，PDMS也有缺点。用于细胞培养的PDMS的主要缺点是其表面倾向于吸附小分子。有关更多信息，请参阅我们对生物学中的PDMS的评论。

芯片上的器官模型

工业或学术实验室已经开发了广泛的组织模型。在这里，我们提供一些芯片上器官模型的简短概述。

肠道芯片模型

这种芯片上的器官是药物筛选的一个非常重要的模型。口服给药时，药物主要被小肠吸收，然后通过两个屏障扩散：粘液层和肠壁上皮细胞层。芯片上的肠是一个复杂的模型，应该考虑几个特征：细胞组成(主要是肠细胞和杯状细胞)、结构特征(绒毛和粘液)和动态特征(肠道运动，称为蠕动)。

Kimura等人创建了一个肠道模型，该模型有两个独立的通道，由半透膜隔开，细胞接种和培养在该膜上。
哈佛大学的怀斯研究所也利用同样的原理实现了一种“芯片上的肠道”，它也可以周期性地伸展，以模拟肠道的蠕动。此外，研究人员还能够在这个芯片器官内培养出常见的肠道微生物。

肝脏器官芯片

肝器官芯片是评估药物毒性的关键因素。事实上，一半的药物停药是因为急性肝毒性。
Midwoud等人开发了一种芯片上的微流控肝脏，它将肝脏和肠道切片整合到隔室中，并在隔室之间顺序灌流，以研究器官间的相互作用。

肺器官芯片

肺上皮细胞受到广泛的环境攻击，如病原体或污染。因此，肺器官芯片将是环境应用的一个很好的模型。Huh等人在柔性膜上培养上皮、肺泡上皮和免疫细胞。在下通道中泵入培养液以模拟通过肺微血管的血液流动。两侧的中空通道周期性地充气和放气，以模拟生理呼吸运动。

肿瘤微流控芯片

癌症研究面临的最大挑战之一是开发针对癌细胞但不影响健康细胞的药物。已经开发了不同的策略来创建相关的肿瘤模型，包括多细胞球体模型、中空纤维模型和多细胞层模型。灌流系统被用来向这些3D模型输送治疗剂，模拟肿瘤细胞的血液供应。

肌肉微流控芯片

骨骼肌在糖尿病中起着重要作用，因为它们对血糖稳态有贡献。芯片上的骨骼肌模型需要结构特征(肌管对齐和组装成肌角)和嵌入电极的存在来刺激肌肉收缩。芯片上肌管的对准是通过衬底图案化或刚性来实现的。Kaji等人通过使用微电极阵列单独控制肌管，证明了肌管的收缩能力和葡萄糖摄取之间的正相关。

多种多样的器官芯片

所有这些芯片上的器官都可以用来预测药物对全身的毒性。在这些片上动物或片上人系统中，代表不同器官的多个芯片通过通道连接。然而，尽管在这一领域取得了重大突破，但仍存在一些挑战，如使用人类原代细胞代替癌细胞系，监测细胞对刺激的反应，或控制微环境的质量(代谢物、氧气饱和度、pH)。

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