原创 结合类器官和微流体研究免疫系统对丙型肝炎的反应

由于多种原因，科学家们已经30多年没有找到丙型肝炎疫苗了。首先，导致这种疾病的病毒有多种基因形式，使广泛有效疫苗的研制复杂化。另一方面，研究丙型肝炎一直很困难，因为在动物身上的选择有限，而且使用感染细胞的实验室方法没有充分反映现实生活中感染的动态。现在，格莱斯顿研究所的研究人员开发了一种新的平台，用于研究人类免疫系统对丙型肝炎感染的反应。该方法发表在科学期刊《开放生物学》(Open Biology)上，将微流体技术与肝类器官(模拟真实生物学意义上人类肝脏的三维细胞簇)结合起来。

“肝脏类器官的三维结构和细胞组成使我们能够以高度相关的生理方式研究病毒的侵入和复制。”Todd McDevitt，博士，Gladstone高级研究员，该研究的高级作者。格拉德斯通病毒学研究所主任Melanie Ott博士说:“我们的方法使对丙型肝炎感染的免疫反应进行更可控、更准确的调查成为可能。”Melanie Ott博士是该研究的另一位资深作者。“我们希望我们的方法能加速发现急需的疫苗。”

重建肝脏和免疫细胞之间的相互作用

丙型肝炎病毒的目标是肝脏。在初次感染后，一些人痊愈后很少或没有症状，但另一些人终生感染，可能导致严重的肝病。药物可以成功地治疗丙型肝炎，但很难获得或负担得起，而且接受过治疗的人以后可能会再次感染。“一种成功的疫苗将训练免疫系统，防止任何最常见形式的病毒的再次感染，”该研究的联合第一作者、Ott实验室的博士后研究员Camille simonau博士说。“这将给全世界的公共健康带来巨大的好处。”为了开发这样一种疫苗，科学家们需要详细了解肝脏与丙型肝炎病毒和免疫系统是如何相互作用的;具体来说就是免疫系统的T细胞。然而，事实证明，很难诱使单个肝细胞与病毒相互作用，从而真实地反映出感染者体内可能发生的情况。

近年来，在很大程度上由于McDevitt和其他Gladstone研究人员的进步，3d打印类肝器官已经出现，为研究肝细胞、丙型肝炎病毒和T细胞之间的相互作用提供了新的、更现实的生物学机会。然而，挑战依然存在。“到目前为止，我们一直在观察这些相对较大的液滴之间的相互作用，”Vaishaali Natarajan博士说，他是该研究的联合第一作者，也是McDevitt实验室的Gladstone博士后研究员。“但很难跟踪液滴中的单个类器官，这限制了我们从它们身上学到的东西。”

因此，研究人员决定将整个系统转移到微流控芯片上，这是一种具有微型通道网络的设备，可以精确控制类器官的定位，并允许研究人员更好地观察它们与周围环境的相互作用。

在新系统中，由成体干细胞生长的类肝器官被嵌入芯片通道的固定位置。与此同时，悬浮在液体中的T细胞能够在通道中自由移动，并与类器官相互作用;类似于真正肝脏组织中的血源性T细胞的运动。由于类器官是固定的，研究人员可以使用标准的显微镜技术随着时间的推移对它们和T细胞进行监测。Ott说:“这是第一次，我们可以在实验室环境中以一种更符合丙型肝炎感染相关组织生物学特性的方式密切观察这些细胞相互作用。”

为发现做好准备

为了证明他们新系统的前景，研究人员首先想确认它是否可以模仿T细胞识别感染的肝细胞。因此，他们培养了肝类器官，并将其暴露在丙型肝炎病毒中发现的一种特定分子中。暴露后，类器官细胞的表面呈现出这种分子，就像感染后一样。然后，研究人员将类器官嵌入微流控芯片，并将T细胞引入它们的环境中。这些T细胞是由Ann Erickson在加州太平洋医学中心研究所的资深作者Stewart Cooper的实验室里开发的，经过训练可以识别类器官表面的分子。果然，T细胞检测到呈现病毒分子的类器官细胞，并通过微流体通道杀死它们;就像它们可能瞄准并杀死体内感染的细胞，以对抗丙型肝炎一样。

由于研究人员可以通过添加或移除物质精确地改变微流体环境，该平台也可以用于探索丙型肝炎感染的许多其他方面的前所未有的细节。McDevitt说:“我们的研究表明，我们的方法可以用来识别和研究其他引发强烈免疫反应的病毒分子，并有可能形成新型疫苗的基础。”“我很高兴看到这种类器官和微流体的结合将会引领下一步的发展。”

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