标签: 冻干

上一篇文章中介绍到借助虹科Ellab的温度记录仪观察到由于 冻干机壁面温度的影响 ，形成的 边缘效应导致同一隔板的不同区域冻干饼块的干燥程度不均匀，含水量不同 。 06 初次试验结果： 二次干燥中的产品温度显示： 放置在 搁板中间 的产品接近搁板 温度设定点 ，而放置在 角落 的产品则 低约2~3 ℃ 。这意味着和冻干成品中的 含水量高 与 二次干燥中的产品温度低 有关。 观察结果表明，需要 调整冻干周期 以减少不同位置含水量的变化。 推测原因及优化 推测可能的原因是 搁板温度和压力受到控制 或 产品温度和潜在的温度边缘效应影响 。为了改进冻干工艺，做出以下优化： ●决定将 二次干燥的搁板温度设定点提高 。 ●对三个新的试验 批次进行冻干 ，在 二次干燥中提高搁板温度 。 07 优化结果： 由于二次干燥中搁板温度的提高，搁板内不同位置的 含水量和不均匀性明显降低 。 同时观察到 中间位置的产品温度与搁板温度设定点（SP）非常接近 。对于最终的成品，对测试批次进行 100%可视化检查 ，从药学角度来看，所有冻干饼块的外观都很好， 易溶解 ，溶解时间小于180秒。且 生物制药的含量和活性未受影响 。 以上的测试冻干成品的含水量分析表明，与放置在搁板中间的产品相比， 位于搁板边缘位置的产品始终具有更高的含水量。 原因是靠近搁板边缘的产品 在二次干燥时被周围环境冷却 ，导致这些位置的产品 干燥效率较低 。 08 总结： 为了试验同一隔板中的不同位置的西林瓶中的药液在冻干过程收到的温度的影响。第一次试验发现与放置在搁板中间的产品相比， 位于搁板边缘位置的产品始终具有更高的含水量 。原因是靠近搁板边缘的产品在 二次干燥时被周围环境冷却 ，导致这些位置的产品 干燥效率较低 。 根据测量的结果分析， 改进了升高的二次干燥的温度 。改进条件后冻干的 产品温度表现均匀性更好 。同时，产品 外观，溶解性和活性 等关键特性 未受影响 。 虹科冻干专用的无线温度验证系统 TrackSense LyoPro 全球首创的可以 同时验证搁板和西林瓶内产品温度的冻干专用无线温度验证系统 ，且对制品温度不会带来额外的影响， 匹配所有规格的西林瓶 ，特别适合 自动加料冻干机 的温度验证，测量的温度可以 实时传输 ，随时了解整个冻干过程。所有LyoPro系统包括 无线LyoPro数据记录仪，10孔读数台和一个接入点 用于实时数据传输。 点击查看产品详情 功能和优势： ● 超薄可更换热电偶传感器 ● 确保西林瓶内样品完整性 ● -60至 +60°C范围内高精度测量 ● 实时在线温度数据显示和存储 ● 可同时使用100多个数据记录仪 ● 适合匹配所有西林瓶的尺寸 ● 支持用户现场校准，避免停机时间 ● 行业领先的验证软件 – FDA合规 更多信息请访问： honglusys.com/ ，如果您想了解产品，技术，商务等任何问题，请直接点击 https://t.dustess.com/KXk3E1kQ/

01 冻干流程简介 生物制药成品的冻干过程 通常包括以下三个步骤： 预冻（Freezing） 在冻干过程中，首先需要将生物制药成品 冷冻至非常低的温度 ，通常在 -40℃至-80℃ 之间。这有助于 将水分转变为冰晶 ，减少冻干过程中的 冰晶生长和破坏成品的风险 。 （ 预处理 ：在开始冻干过程之前，需要对生物制药成品进行预处理。这可能包括 滤过、稀释、混合或添加辅助剂 等步骤，以确保成品在冻干过程中能够保持其 稳定性和活性 。） 一次干燥（Primary Drying） 一次干燥是冻干过程中最重要的步骤之一。在一次干燥过程中，通过 减压升温 ，将冰晶直接 从固态转变为气态 ，绕过液态阶段。这个步骤通常在 较低的温度和较高的真空 下进行，以避免成品的过热和降解。 二次干燥（Secondary Drying） 一次干燥后，仍然存在一些残留的水分。二次干燥的目的是 将冻干饼块中的残留水分含量降低到最佳稳定性水平 ，通常 低于 2% 至 3% 的含水量。二次干燥通常在 相对较高的搁板温度 下进行，即 +30至+40℃ ，以便以 实际速率解吸水 。 工艺中每个步骤的 搁板温度、压力和时间 决定了 干燥条件 ，从而决定了 成品的质量 ，包括 含水量 。 冻干机中的 辐射和对流热通量 也会对干燥条件产生影响，并且可能是 温度边缘效应的源头 。冻干过程中每个步骤的影响都是特定的。 02 边缘效应的影响 在一次干燥中，搁板冷却到室温以下。辐射热可能会从周围环境穿过冻干机壁，由于壁面尚未冷却，导致靠近壁面的产品温度相较于中心位置的温度会略高。 在二次干燥中，搁板被加热到室温以上，因而导致相反的效果，边缘西林瓶内药液温度相较于中心位置温度会较低。 最终，边缘效应可能导致同一隔板的不同区域冻干饼块的干燥程度不均匀，含水量不同。通过试验，也证实了这一推测。 03 试验条件 为了试验 同一隔板中的不同位置的西林瓶中的药液在冻干过程受到的温度的影响 。进行了实际的冻干试验。 该研究是预验证过程的一部分，在新生产设施中对冻干产品进行 工艺性能确认之前 进行。 该产品是一种 复杂的蛋白质配方 ，含有结晶和非结晶辅料的混合物，临界温度约为-28°℃。 在灌装体积为1或2ml的2R西林瓶中进行冻干。 04 冻干机参数 在IMA的三台新型冻干机中进行试运行，这些冻干机有10个搁板，总面积为16㎡，冷凝器容量为270 kg。 冻干机在测试前已经成功进行确认，包括搁板的Mapping温度分布验证。 试验过程在每个搁板上取5个位置的样品进行NIR残余水含量分析，并在相同位置放置西林瓶测量产品温度。 将三个试验批次分别在搁板温度、压力和时间的设定点( SP )、较低点( LL ) 和较高点( HH )工艺限制下进行冻干。 05 试验结果 含水量分析表明，三组试验无论是设定点( SP )、较低点( LL )还是较高点( HH )。隔板中心位置的西林瓶的含水量都是最低的。尤其SP这组试验，边缘四个点位的含水量接近3%，而中心位置的含水量仅接近1.5%。结果表明，与放置在搁板中间的西林瓶相比，位于角落位置的产品具有更高的含水量。 SP（设定点）和LL（较低点）沿搁板边缘放置的产品中含水量相对较高，表明产品在这些位置没有充分干燥，即SP(设定点）和LL(较低点)的含水量约为3.0%，而在HH(较高点)冻干产品的含水量为1.5%。 虹科冻干专用的无线温度验证系统 TrackSense LyoPro 全球首创的可以 同时验证搁板和西林瓶内产品温度的冻干专用无线温度验证系统 ，且对制品温度不会带来额外的影响， 匹配所有规格的西林瓶 ，特别适合 自动加料冻干机 的温度验证，测量的温度可以 实时传输 ，随时了解整个冻干过程。所有LyoPro系统包括 无线LyoPro数据记录仪，10孔读数台和一个接入点 用于实时数据传输。 点击查看产品详情 功能和优势： ● 超薄可更换 热电偶传感器 ●确保西林瓶内 样品完整性 ●-60至 +60°C范围内 高精度测量 ●实时 在线温度数据显示和存储 ●可同时使用 100多个数据记录仪 ●适合 匹配所有西林瓶的尺寸 ●支持 用户现场校准 ，避免停机时间 ●行业领先的验证软件 – FDA合规

由虹科&ELLAB（易来博）联合主办的“湿热灭菌和冻干验证主题研讨会"将于2022年12月9日线上举办，全天候奉上精彩干货课程内容，力邀行业大咖及讲师，详细解读最新行业法规，全面讲解灭菌及冻干工艺验证，深入探索工艺设备验证应用，诚邀您的参与！让我们共同推动医药领域先进技术发展、为药品质量安全保驾护航！ 课程直播通道： 您还可以： 关注公众号【虹科环境监测技术】，发送信息【研讨会】，获取参与方式 或公众号【虹科环境监测技术】菜单栏【联系我们】-【在线客服】 直播课程详情 直播时间： 主题： 大纲： 讲师： 9:00-10:40 《ISPE调试和确认（第二版）全文解读》 1. 概念2. 用户需求说明3. 系统分类4. 系统风险评估5. 设计审核与设计确认6. 调试与确认计划7. 调试与确认测试和文件 梅青有十年相关工作经验. 参与过多家药厂新设备的IQ OQ PQ，并出色完成了验证和质量管理工作。熟悉FDA 21条11款以及GMP法规。项目验证管理方面有丰富的知识，包括：计算机化系统验证、工艺验证、设备设施验证、实验室仪器的验证。熟悉生产设备、注射用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统的调试和验证工作。 10:40-12:40 《湿热灭菌工艺验证》 1. 灭菌科学• 湿热灭菌工艺• 湿热灭菌器 2. 灭菌工艺验证• 灭菌釜的IQ/OQ• 灭菌釜PQ Mark Zhang某MNC企业验证经理，熟悉无菌制剂的实践经验，熟悉各类验证法规及指南，熟悉中国GMP和欧盟GMP。主持和推进过新建生产线的项目验证工作，并顺利通过CFDA的GMP认证。参与过数十次NMPA、欧盟GMP和其他国家的GMP审计。 13:00-14:30 《冻干机系统的验证及冻干工艺中产品温度的监控》 1. 冻干机相关法规2. 冻干机系统验证3. DGP&DI要求4. 冻干工艺现状及难点分析5. 产品温度监控的技术手段 王成生上海奥星制药技术装备有限公司 技术部 技术总监。拥有10年+冻干机设计工作经验，熟悉各品牌冻干机优劣势，发掘客户真实需求，提交有针对性的冻干机配置方案。获得patnet3个，发表论文7篇，第一作者5篇。 14:30-16:00 《Ellab在工艺设备验证中的应用》 1. 隧道烘箱验证2. 胶塞清洗机验证3. 冰箱验证4. 脉动真空灭菌柜验证 梅青有十年相关工作经验. 参与过多家药厂新设备的IQ OQ PQ，并出色完成了验证和质量管理工作。熟悉FDA 21条11款以及GMP法规。项目验证管理方面有丰富的知识，包括：计算机化系统验证、工艺验证、设备设施验证、实验室仪器的验证。熟悉生产设备、注射用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统的调试和验证工作。 16:00-17:30 《Ellab验证系统软、硬件操作及使用维护》 1. Ellab有线/无线验证系统概述2. Ellab验证系统硬件操作培训3. Valsuite软件的使用培训4. 如何对硬件正确的进行日常维护 杨欣虹科环境监测事业部，高级技术工程师，凭借深厚的机械电子工程专业背景及测温系统设计经验，熟悉医药冷链和灭菌验证GxP相关法规，已高效为多家行业客户部署实施了医药供应链各环节所需的温湿度监测及验证方案，同时专业有效地为客户提供了符合法规要求的建议和技术支持。曾先后多次接受丹麦ELLAB、瑞士ELPRO厂家的专业培训，并获得资质证书。RomanELLAB高级销售经理。具有无线电工程背景，Roman开始在贸易委员会担任高级顾问（这是丹麦外交部的一部分）。2011年搬到丹麦后，Roman参与了ELLAB在中欧和东欧地区的生命科学客户的开发和支持。他亲自访问了25个以上国家的顶级制药公司，交流热验证领域的知识和经验。Roman经常在PDA、ISPE、WFHSS、C&VS和其他专业活动中发言，安排客户培训计划和网络研讨会，负责ELLAB产品的本地化和注册，目前专注于经销商市场的全球活动。在2019年收购Hanwell监测解决方案后，Roman也深入参与了Ellab集团内监测产品的整合工作。 参与好礼

为什么搁板温度分布验证很重要？ 搁板温度控制是一个主要的工艺参数和对产品质量有直接影响 的关键系统功能。确保冻干机搁板上的温度分布均匀，确保所有产品的干燥速率一致。因此，调整样品的热输入以确保整个循环过程中的安全和最佳工艺温度至关重要。 确保产品质量 一般来说，过高的样品温度最终会导致回熔，而低温可能会不必要地延长过程，造成时间和资金的浪费。换句话说：正确的搁板加热可以极大地加快这个过程，而即使是最轻微的过热也会破坏产品。 在本应用指南中，我们将介绍适用于用于医疗保健产品无菌加工的冻干机搁板温度分布验证的指南和规范，以及我们自己的工艺建议，以提供最佳结果。 规范和准则 ISO 13408-3 标准 （保健产品的无菌加工-第3部分：冻干） 在第8.4.11段中描述了搁板温度分布验证应如何进行： • 应进行搁板温度分布研究，以确定搁板间和搁板内的变化，并应证明符合规范 - 理想情况下，这些研究应在常压下的腔室中进行，并考虑到冻干循环加热和冷却阶段的温度范围 • 应规定所使用温度传感器的数量 该规范没有对程序进行非常精确的描述，并已经在冻干机操作员和质量保证部门中提出问题。 搁板温度分布验证的挑战 在冻干机运行时测量表面温度并不完全是容易的。由于高真空，您会发现高热阻，其中大部分能量通过辐射传输，而对流几乎没有。这使得传统接触式传感器的使用存在问题，除非它们是专门为此目的而设计的。 推荐的测量设备要求 • 非导电、微创、非自热和柔性传感器，带有可直接接触表 面的单点测量头 • 理想情况下，温度传感器应连接至无线数据记录仪，因为使用传统热电偶系统从外部向腔室内部送传感器可能会危及真空密封腔室的完整性 • 理想的无线数据记录仪系统应使用可直接接触搁板表面的小型可更换的热电偶传感器。这确保了良好的热接触和热传递，对测量的影响最小 • 无线数据记录仪的设计应该很小，并且在高度和直径上都与西林瓶相匹配。这将使其成为具有自动装瓶和卸载的系统的理想选择，这些系统通常在制药过程中使用 • 无线数据记录仪必须能够在-60至 +60°C的温度范围内以及低至 0.001hPa 的压力下运行 • 无线数据记录仪必须能够在完全无人看管的情况下工作数天，以涵盖典型的冷冻干燥周期长度，同时实时测量、存储和显示数据 • 理想情况下，无线数据记录仪应能够测量样品温度和搁板温度 如何正确执行搁板温度分布验证 回顾ISO 13408-3标准，很明显它只提供了很少的关于如何执行搁板分布研究的信息。因此，我们进行了自己的研究，通过 询问操作员和质量保证人员推荐的方法来确定标准操作程序 （SOP’S）和最佳实践。 我们将调查分为5组： • 测量分布模式 - 测量点数量和在每个搁板上的位置，以及搁板数量 • 搁板装载条件 -装载搁板上的测量值或空搁板上的测量值 • 腔室条件 -环境压力下或真空下的测量 • 温度范围 -固定温度或整个过程的范围 • 温度精度 -测量实际搁板温度或相对（和可复制）温度 从结果来看，很明显有许多单独的方法，从最小的概述到相当先进的理论考虑。 通过调查，我们得出以下结论： • 整个搁板分布验证过程包括环境压力和真空 • 典型温度范围为 -60至 +60°C • 产品放置在所有搁板上 ，并占据整个搁板区域 • 实时测量温度对于找到最大升华速率和避免回熔至关重要 基于这些知识和我们的研究结果，我们有以下建议： • 每个搁板应有5个测量点 - 每个角落一个，中心一个 • 测量应在所有搁板上进行，以便测量实际情况，并充分评估完整负载的安全裕度 • 测量应在满载（或者使用无效对照剂产品）和空搁板上进行。这一点很重要，因为这两种情况都提供了有关搁板配 • 置有负载和无负载的情况下执行的重要信息 • 测量时，在冷却阶段温度期间，腔室应处于环境压力下，在加热阶段温度期间，腔室应处于真空状态。这是为了准确反映冻干机在实践中的使用情况 • 冷却阶段搁板分布验证期间的搁板温度设置应覆盖或超过整个范围。从环境温度一直到最低冰点（远低于共熔点）- 例如，以20°C的递减量 • 加热阶段搁板分布验证期间的搁板温度设置同样应覆盖或超过整个范围。在二次干燥过程中，从最低冰点一直到最高可接受 - 例如，以20°C为增量 • 应以尽可能高的精度测量搁板温度。这对于引导产品达到最佳温度以实现快速升华至关重要，同时也确保了批次的安全性 正确完成搁板温度分布验证——示例 • 对于一家将西林瓶中的产品冻干的制药公司： • 有10个搁板的冻干机 • 陷缩温度为 -15°C • 二次干燥期间允许的最高搁板温度为 +35°C 搁板分布验证步骤如下所示： • 50个记录仪（10 x 5）测量所有4个角落和所有10个搁板中心的搁板温度在+25°C（环境）、0°C和-20°C温度，在大气压（环境）压力下 • 50个记录仪（10 x 5）测量所有4个角落和所有10个搁板中心的搁板温度在-20°C、0°C、+20°C和+40°C温度，在真空环境下 将计算每种温度（总共7项研究）下每个搁板（内部）和搁板（之间）的温度变化（梯度曲线），并将数据与制造商规范 进行比较，以确定合格或不合格 Ellab 解决方案 为了处理冻干机的搁板温度分布、批次控制和验证，Ellab最近推出了TrackSense LyoPro无线数据记录仪系统。 LyoPro数据记录仪专为冷冻干燥设计，配备了您所需的一切： • 超薄可更换热电偶传感器 • -60至 +60°C范围内的高精度测量 • 实时存储数据 • 能够在一项研究中使用100多个数据记录仪 • 适合普通西林瓶大小的小型记录器，但也可以调整到任何西林瓶大小 • 带有现场用户校准选项的软件 • 还有更多… 用于搁板测量的等温块 此外，Ellab还提供一系列与LyoPro数据记录仪配合使用的等温块 ，允许您将传感器插入一个小型不锈钢设备中，该设备可将测量头压在相关搁板上。这样做可以准确表示搁板温度。 • 消除笨重和自制的替代品 • 易于重复，测量一致且准确 • 在环境条件和真空条件下都能提供优异的性能 搜索 复制

背景 在制药行业的冻干过程中，测量西林瓶内部产品的临界冷点温度非常重要。这些测量对于避免批次损失以及确定一次干燥结束和二次干燥开始至关重要——使您节省宝贵的时间。为了应对冷冻干燥的挑战， 虹科 Ellab 开发了 HK- LyoPro冻干专用无线温度验证仪，配套各种接头和夹具，以可靠地测量产品温度。 所有 HK- LyoPro系统包括无线 LyoPro 数据记录器，10孔读数台和一个接入点用于实时数据传输。 数据记录器配备有极薄的热电偶传感器(0.55 x 0.95 mm)，与特殊的胶塞夹StopperClips完美匹配，胶塞夹设计用于各种西林瓶规格内的针尖和可重复放置。最终，测量用于受控验证和批次控制的临界冻干样品温度。 达到产品在小瓶中的最小位移 StopperClip专门设计用于在操作自动装卸冻干机系统时，将数据记录器和西林瓶固定在一起。同时模拟样品瓶内发生的实际升华。 在整个过程中，StopperClip将薄的LyoPro热电偶传感器牢牢固定在适当的位置——确保获得准确且可重复的结果。反过来，这也使得数据记录器和传感器可以安全地通过该过程而不会受到损坏。 StopperClip 配有 PEEK 管，可使您将传感器安装在小瓶内部的准确冷点（热点）位置。可更换热电偶传感器的极薄外形确保了产品体积的最小位移，从而对测量结果几乎没有影响。 HK- LyoPro 冻干专用无线温度验证系统产品亮点 1. 长期的工艺持续时间和数据存储 HK- LyoPro数据记录器不仅实时在线传输温度数据，而且同时将测量值存储在数据记录器内存中，以避免数据丢失。通过使用可在极低温下工作的高容量电池来实现。操作人员无需使用工具即可轻松自行更换电池。 每个 HK- LyoPro 数据记录器具有 100,000 个测量值的非易失性存储器容量，这等于采样时间： l 27 小时， 1 s 采样率 l 135 小时（ 6 天）， 5 s 采样率 l 810 小时（ 34 天）， 30 s 采样率 这保证了冻干过程的无故障验证和监测，同时存储容量确保您的数据的可用性和 FDA 21 CFR Part 11 的完全合规性。 2. 易于实现大量测量点——同时验证多个温度点 冻干机的验证通常需要每个搁板 5 个测量点（ 4 个角落和中心）。除非 SOP 中另有说明，否则批次控制可能需要每个搁板最多 1 个测量点，或者最低、中间和上层搁板上 5 个测量点。 为了确保完整的研究，HK- ValSuite 软件和 LyoPro 读数台工作站可以同时处理多达 100 个通道——即使是在实时在线传输数据条件下。 通过读数台或者具有专用协议的射频传输的接入点将数据传输到软件上。数据记录器始终保留数据备份，直至卸载。 HK- LyoPro数据记录器预先配备了射频发射器，并与 LyoPro 接入点直接通信——允许您在线查看和下载数据。 在开放空间中传输范围可达 100 米，当记录仪放置在冻干室内时，保证范围为 15 米。因此，接入点可以放置在外部的任何地方，并通过连接无线路由器或 LAN 电缆重新传输到位于远处的任何电脑。 对于较大面积或容量体积，可以使用更多的 LyoPro 接入点来收集和转发所需距离的测量值。 由于专有通信协议，信号不会受到其他射频信号的干扰，反之亦然。只有明确指定的用户或接入点才能接收数据，确保系统和数据完全安全且合规。 3. 自动和连续运行无忧 HK- LyoPro 冻干专用无线温度验证系统设计用于自动化。添加 LyoPro 是在西林瓶加工、清洗、除热原、灌装并最终加载至冷冻干燥装置后的最后一步。 在装载平台之前，只需对LyoPro数据记录器和适当的配件进行灭菌消毒，并将其连接至隔离器内的样品瓶。这样做将确保覆盖所有预定义的测量点。 使用自动加料系统（提供有限的手动接触西林瓶）会带来许多挑战，但可通过以下3步程序克服这些挑战： （1） HK- LyoPro 冻干专用无线温度验证仪配置热电偶传感器和胶塞夹，然后在引入隔离器区域之前，在 121 ℃温度下一起灭菌最多 30 分钟 （2）在隔离器内，将 HK- LyoPro 数据记录器与其他样品西林瓶放在传送带上。这可以通过机器人全自动完成 （3）现在已完全连接好，根据 SOP/ 指南将 HK- LyoPro 数据记录器配置放置在冻干机搁板加载板上适当的位置 4. 测量压力以补充您的温度测量 通过使用 Pirani型传感器 ，如HK- TrackSense Pro 真空传感器，可以在初级干燥阶段检测水蒸气压。在压力下降并稳定时，这对于检测干燥何时结束特别有用。 压力上升检测 (PRT) 包括在产品室与冷凝器隔离情况下测量关闭期间的压力上升。它也是一个极好的过程监测工具，可以提供样品中升华的蒸汽量估计值。这将检测从初级干燥至二次干燥的各个阶段以及最终终点。 5. 数据分析、数据完整性和FDA合规性三合为一 将其结合在一起的是符合FDA 21 CFR Part 11的HK-ValSuite验证软件。使用LyoPro收集数据，然后通过HK-ValSuite中的许多可用工具进行分析： l 能够进行完整记录和程序控制的数据库结构 l 生成各种 PDF 报告 l 综合审计跟踪、访问管理员和电子签名 l 还有很多，很多... 软件包包括所有要求的文件，包括 IQ/OQ 文档。 6. 内部校准简单且必要 为了获得最佳和记录的性能，HK- ValSuite 软件包还包含手动，半自动和全自动校准模板。通过油槽或者干井以及标准铂电阻（如Ellab温度标准ETS）进行校准。 由于LyoPro传感器是 T 型热电偶，因此它可以很容易地装入任何干井中进行前校准和后校准。为完成该校准程序，将提供校准证书，以获得完整的可追溯性和性能文件。