标签: 冷冻干燥

上一篇文章中介绍到借助虹科Ellab的温度记录仪观察到由于 冻干机壁面温度的影响 ，形成的 边缘效应导致同一隔板的不同区域冻干饼块的干燥程度不均匀，含水量不同 。 06 初次试验结果： 二次干燥中的产品温度显示： 放置在 搁板中间 的产品接近搁板 温度设定点 ，而放置在 角落 的产品则 低约2~3 ℃ 。这意味着和冻干成品中的 含水量高 与 二次干燥中的产品温度低 有关。 观察结果表明，需要 调整冻干周期 以减少不同位置含水量的变化。 推测原因及优化 推测可能的原因是 搁板温度和压力受到控制 或 产品温度和潜在的温度边缘效应影响 。为了改进冻干工艺，做出以下优化： ●决定将 二次干燥的搁板温度设定点提高 。 ●对三个新的试验 批次进行冻干 ，在 二次干燥中提高搁板温度 。 07 优化结果： 由于二次干燥中搁板温度的提高，搁板内不同位置的 含水量和不均匀性明显降低 。 同时观察到 中间位置的产品温度与搁板温度设定点（SP）非常接近 。对于最终的成品，对测试批次进行 100%可视化检查 ，从药学角度来看，所有冻干饼块的外观都很好， 易溶解 ，溶解时间小于180秒。且 生物制药的含量和活性未受影响 。 以上的测试冻干成品的含水量分析表明，与放置在搁板中间的产品相比， 位于搁板边缘位置的产品始终具有更高的含水量。 原因是靠近搁板边缘的产品 在二次干燥时被周围环境冷却 ，导致这些位置的产品 干燥效率较低 。 08 总结： 为了试验同一隔板中的不同位置的西林瓶中的药液在冻干过程收到的温度的影响。第一次试验发现与放置在搁板中间的产品相比， 位于搁板边缘位置的产品始终具有更高的含水量 。原因是靠近搁板边缘的产品在 二次干燥时被周围环境冷却 ，导致这些位置的产品 干燥效率较低 。 根据测量的结果分析， 改进了升高的二次干燥的温度 。改进条件后冻干的 产品温度表现均匀性更好 。同时，产品 外观，溶解性和活性 等关键特性 未受影响 。 虹科冻干专用的无线温度验证系统 TrackSense LyoPro 全球首创的可以 同时验证搁板和西林瓶内产品温度的冻干专用无线温度验证系统 ，且对制品温度不会带来额外的影响， 匹配所有规格的西林瓶 ，特别适合 自动加料冻干机 的温度验证，测量的温度可以 实时传输 ，随时了解整个冻干过程。所有LyoPro系统包括 无线LyoPro数据记录仪，10孔读数台和一个接入点 用于实时数据传输。 点击查看产品详情 功能和优势： ● 超薄可更换热电偶传感器 ● 确保西林瓶内样品完整性 ● -60至 +60°C范围内高精度测量 ● 实时在线温度数据显示和存储 ● 可同时使用100多个数据记录仪 ● 适合匹配所有西林瓶的尺寸 ● 支持用户现场校准，避免停机时间 ● 行业领先的验证软件 – FDA合规 更多信息请访问： honglusys.com/ ，如果您想了解产品，技术，商务等任何问题，请直接点击 https://t.dustess.com/KXk3E1kQ/

01 冻干流程简介 生物制药成品的冻干过程 通常包括以下三个步骤： 预冻（Freezing） 在冻干过程中，首先需要将生物制药成品 冷冻至非常低的温度 ，通常在 -40℃至-80℃ 之间。这有助于 将水分转变为冰晶 ，减少冻干过程中的 冰晶生长和破坏成品的风险 。 （ 预处理 ：在开始冻干过程之前，需要对生物制药成品进行预处理。这可能包括 滤过、稀释、混合或添加辅助剂 等步骤，以确保成品在冻干过程中能够保持其 稳定性和活性 。） 一次干燥（Primary Drying） 一次干燥是冻干过程中最重要的步骤之一。在一次干燥过程中，通过 减压升温 ，将冰晶直接 从固态转变为气态 ，绕过液态阶段。这个步骤通常在 较低的温度和较高的真空 下进行，以避免成品的过热和降解。 二次干燥（Secondary Drying） 一次干燥后，仍然存在一些残留的水分。二次干燥的目的是 将冻干饼块中的残留水分含量降低到最佳稳定性水平 ，通常 低于 2% 至 3% 的含水量。二次干燥通常在 相对较高的搁板温度 下进行，即 +30至+40℃ ，以便以 实际速率解吸水 。 工艺中每个步骤的 搁板温度、压力和时间 决定了 干燥条件 ，从而决定了 成品的质量 ，包括 含水量 。 冻干机中的 辐射和对流热通量 也会对干燥条件产生影响，并且可能是 温度边缘效应的源头 。冻干过程中每个步骤的影响都是特定的。 02 边缘效应的影响 在一次干燥中，搁板冷却到室温以下。辐射热可能会从周围环境穿过冻干机壁，由于壁面尚未冷却，导致靠近壁面的产品温度相较于中心位置的温度会略高。 在二次干燥中，搁板被加热到室温以上，因而导致相反的效果，边缘西林瓶内药液温度相较于中心位置温度会较低。 最终，边缘效应可能导致同一隔板的不同区域冻干饼块的干燥程度不均匀，含水量不同。通过试验，也证实了这一推测。 03 试验条件 为了试验 同一隔板中的不同位置的西林瓶中的药液在冻干过程受到的温度的影响 。进行了实际的冻干试验。 该研究是预验证过程的一部分，在新生产设施中对冻干产品进行 工艺性能确认之前 进行。 该产品是一种 复杂的蛋白质配方 ，含有结晶和非结晶辅料的混合物，临界温度约为-28°℃。 在灌装体积为1或2ml的2R西林瓶中进行冻干。 04 冻干机参数 在IMA的三台新型冻干机中进行试运行，这些冻干机有10个搁板，总面积为16㎡，冷凝器容量为270 kg。 冻干机在测试前已经成功进行确认，包括搁板的Mapping温度分布验证。 试验过程在每个搁板上取5个位置的样品进行NIR残余水含量分析，并在相同位置放置西林瓶测量产品温度。 将三个试验批次分别在搁板温度、压力和时间的设定点( SP )、较低点( LL ) 和较高点( HH )工艺限制下进行冻干。 05 试验结果 含水量分析表明，三组试验无论是设定点( SP )、较低点( LL )还是较高点( HH )。隔板中心位置的西林瓶的含水量都是最低的。尤其SP这组试验，边缘四个点位的含水量接近3%，而中心位置的含水量仅接近1.5%。结果表明，与放置在搁板中间的西林瓶相比，位于角落位置的产品具有更高的含水量。 SP（设定点）和LL（较低点）沿搁板边缘放置的产品中含水量相对较高，表明产品在这些位置没有充分干燥，即SP(设定点）和LL(较低点)的含水量约为3.0%，而在HH(较高点)冻干产品的含水量为1.5%。 虹科冻干专用的无线温度验证系统 TrackSense LyoPro 全球首创的可以 同时验证搁板和西林瓶内产品温度的冻干专用无线温度验证系统 ，且对制品温度不会带来额外的影响， 匹配所有规格的西林瓶 ，特别适合 自动加料冻干机 的温度验证，测量的温度可以 实时传输 ，随时了解整个冻干过程。所有LyoPro系统包括 无线LyoPro数据记录仪，10孔读数台和一个接入点 用于实时数据传输。 点击查看产品详情 功能和优势： ● 超薄可更换 热电偶传感器 ●确保西林瓶内 样品完整性 ●-60至 +60°C范围内 高精度测量 ●实时 在线温度数据显示和存储 ●可同时使用 100多个数据记录仪 ●适合 匹配所有西林瓶的尺寸 ●支持 用户现场校准 ，避免停机时间 ●行业领先的验证软件 – FDA合规

简介 在考虑冷冻干燥的制药应用时，最关心的是能否生产出具有所需关键质量属性的一致性产品。为了做到这一点，必须确保工艺的 一致性 。一种常见的和预期的方法是对冷冻干燥工艺进行 工艺验证(PQ) 。在进行产品特定PQ之前，冻干机的性能应在工厂进行验证，在现场安装后作为调试的一部分，然后再次进行 操作验证(OQ) 。研究应确保关键工艺参数在规定的允许范围内正常运行。除了测试冻干机的独立和可控变量，包括搁板入口温度、腔室压力和时间外，还可以评估直接影响产品均匀性的某些因变量。其中一项重要的测量是 搁板温度均匀性 ，有时称为 搁板温度分布验证 。 产品温度是确认冻干工艺的标准，但结合产品温度了解搁板温度也有很多好处的。搁板温度控制是一个主要的工艺参数和对产品质量有直接影响的关键系统功能。确保冻干机搁板上的 温度分布均匀 ，确保所有产品的 干燥速率一致 。因此，调整样品的热输入以确保 整个循环过程中的安全和最佳工艺温度 至关重要。 挑战 在冻干机运行期间 测量表面温度 是一项挑战，温度测量设备可以分为两类：直接测量和间接测量。 直接测量 是将温度传感器（通常是热电偶）直接固定到搁板表面的装置。通常使用胶带和胶水将热电偶的尖端固定在搁板上。然而，这会导致搁板表面发粘，并且之后的清洁费时费力。 间接测量 是将温度传感器嵌入搁板表面的导热材料中的装置如等温块，因此它必须是非导电的、非自热的并且能够维持高真空至环境压力以及-60 ℃ 至 +60℃的工艺条件。冻干机中搁板之间的有限空间会使等温块难以放置在正确的位置，这对于自制笨重的解决方案来说是一个挑战。 另外，因为高真空导致热阻，大部分能量是通过辐射传递的，这使得传统的接触传感器的使用成为问题，除非它们是为这个目的设计的。 测量温度的精度 也是一个挑战，测量的是真实的搁板温度，还是相对（和可重现）的温度，如果搁板的温度分布验证依赖于相对温度，则可能导致更长的工艺时间或批次损失。 测量方法 市场需要一种易于操作的 等温块 ，以消除自制的解决方案。 虹科TrackSense LyoPro 是全球首创的可以 同时验证搁板和西林瓶内产品温度 的冻干专用无线温度验证系统，且对制品温度不会带来额外的影响，匹配所有规格的西林瓶，特别适合自动加料冻干机的温度验证，测量的温度可以 实时传输 ，随时了解整个冻干过程。所有LyoPro系统包括无线LyoPro数据记录仪，10孔读数台和一个接入点用于实时数据传输。LyoPro冻干专用无线温度验证系统设计用于自动化。添加LyoPro是在西林瓶加工、清洗、除热原、灌装并最终加载至冷冻干燥装置后的最后一步。搭配虹科Ellab LyoPuck等温块，专为测量搁板温度而设计。只需将LyoPro数据记录仪连接到等温块上，再将将热电偶传感器插入设备的底部，确保测量尖端紧贴相关搁板。 超薄可更换热电偶传感器 实时在线温度数据显示和存储 易于重复，以实现一致和准确的测量 消除了笨重的和自制的替代品 在环境条件下以及在真空环境下都能提供出色的性能 等温块由PEEK材料和316L不锈钢制成 ​ 基于ISO 13408-3和虹科Ellab的建议 · 每个搁板应该有5个测量点，每个角落一个，中间一个 · 测量需在所有搁板上进行，以便测量实际情况，全面评估整个负载的安全裕度 · 搁板间的最大变化: +/- 0.5°C (或根据制造商的规范) · 搁板内的最大变化 : +/-2°C（或根据制造商的规范） · 测量应在 满载和空载 的搁板上进行，因为这两种情况都能提供搁板配置在有负载和无负载情况下如何执行的重要信息 · 搁板/产品温度应以尽可能 高的精度测量 。这对促进产品达到最佳温度以实现快速升华至关重要，同时也能确保批次的安全性 · 测量时，在 冷却阶段 的温度期间，腔室应处于 环境压力下 ，而在 加热阶段 的温度期间，应处于 真空状态 。这是为了准确反映冻干机在实际使用中的情况 正确完成搁板温度分布验证——示例 对于一家将西林瓶中的产品冻干的制药公司： • 有10个搁板的冻干机 • 陷缩温度为 -15°C • 二次干燥期间允许的最高搁板温度为 +35°C 搁板分布验证步骤如下所示： • 50个记录仪（10 x 5）测量所有4个角落和所有10个搁板中心的搁板温度在+25°C（环境）、0°C和-20°C 温度，在大气压（环境）压力下 •50个记录仪（10 x 5）测量所有4个角落和所有10个搁板中心的搁板温度在-20°C、0°C、+20°C和+40°C温度，在真空环境下 •将计算每种温度（总共7项研究）下每个搁板（内部）和搁板（之间）的温度变化（梯度曲线），并将数据与制造商规范进行比较，以确定合格或不合格 更多信息请访问： honglusys.com/ ，如果您想了解产品，技术，商务等任何问题，请直接点击 https://t.dustess.com/KXk3E1kQ/ 搜索 复制

为什么搁板温度分布验证很重要？ 搁板温度控制是一个主要的工艺参数和对产品质量有直接影响 的关键系统功能。确保冻干机搁板上的温度分布均匀，确保所有产品的干燥速率一致。因此，调整样品的热输入以确保整个循环过程中的安全和最佳工艺温度至关重要。 确保产品质量 一般来说，过高的样品温度最终会导致回熔，而低温可能会不必要地延长过程，造成时间和资金的浪费。换句话说：正确的搁板加热可以极大地加快这个过程，而即使是最轻微的过热也会破坏产品。 在本应用指南中，我们将介绍适用于用于医疗保健产品无菌加工的冻干机搁板温度分布验证的指南和规范，以及我们自己的工艺建议，以提供最佳结果。 规范和准则 ISO 13408-3 标准 （保健产品的无菌加工-第3部分：冻干） 在第8.4.11段中描述了搁板温度分布验证应如何进行： • 应进行搁板温度分布研究，以确定搁板间和搁板内的变化，并应证明符合规范 - 理想情况下，这些研究应在常压下的腔室中进行，并考虑到冻干循环加热和冷却阶段的温度范围 • 应规定所使用温度传感器的数量 该规范没有对程序进行非常精确的描述，并已经在冻干机操作员和质量保证部门中提出问题。 搁板温度分布验证的挑战 在冻干机运行时测量表面温度并不完全是容易的。由于高真空，您会发现高热阻，其中大部分能量通过辐射传输，而对流几乎没有。这使得传统接触式传感器的使用存在问题，除非它们是专门为此目的而设计的。 推荐的测量设备要求 • 非导电、微创、非自热和柔性传感器，带有可直接接触表 面的单点测量头 • 理想情况下，温度传感器应连接至无线数据记录仪，因为使用传统热电偶系统从外部向腔室内部送传感器可能会危及真空密封腔室的完整性 • 理想的无线数据记录仪系统应使用可直接接触搁板表面的小型可更换的热电偶传感器。这确保了良好的热接触和热传递，对测量的影响最小 • 无线数据记录仪的设计应该很小，并且在高度和直径上都与西林瓶相匹配。这将使其成为具有自动装瓶和卸载的系统的理想选择，这些系统通常在制药过程中使用 • 无线数据记录仪必须能够在-60至 +60°C的温度范围内以及低至 0.001hPa 的压力下运行 • 无线数据记录仪必须能够在完全无人看管的情况下工作数天，以涵盖典型的冷冻干燥周期长度，同时实时测量、存储和显示数据 • 理想情况下，无线数据记录仪应能够测量样品温度和搁板温度 如何正确执行搁板温度分布验证 回顾ISO 13408-3标准，很明显它只提供了很少的关于如何执行搁板分布研究的信息。因此，我们进行了自己的研究，通过 询问操作员和质量保证人员推荐的方法来确定标准操作程序 （SOP’S）和最佳实践。 我们将调查分为5组： • 测量分布模式 - 测量点数量和在每个搁板上的位置，以及搁板数量 • 搁板装载条件 -装载搁板上的测量值或空搁板上的测量值 • 腔室条件 -环境压力下或真空下的测量 • 温度范围 -固定温度或整个过程的范围 • 温度精度 -测量实际搁板温度或相对（和可复制）温度 从结果来看，很明显有许多单独的方法，从最小的概述到相当先进的理论考虑。 通过调查，我们得出以下结论： • 整个搁板分布验证过程包括环境压力和真空 • 典型温度范围为 -60至 +60°C • 产品放置在所有搁板上 ，并占据整个搁板区域 • 实时测量温度对于找到最大升华速率和避免回熔至关重要 基于这些知识和我们的研究结果，我们有以下建议： • 每个搁板应有5个测量点 - 每个角落一个，中心一个 • 测量应在所有搁板上进行，以便测量实际情况，并充分评估完整负载的安全裕度 • 测量应在满载（或者使用无效对照剂产品）和空搁板上进行。这一点很重要，因为这两种情况都提供了有关搁板配 • 置有负载和无负载的情况下执行的重要信息 • 测量时，在冷却阶段温度期间，腔室应处于环境压力下，在加热阶段温度期间，腔室应处于真空状态。这是为了准确反映冻干机在实践中的使用情况 • 冷却阶段搁板分布验证期间的搁板温度设置应覆盖或超过整个范围。从环境温度一直到最低冰点（远低于共熔点）- 例如，以20°C的递减量 • 加热阶段搁板分布验证期间的搁板温度设置同样应覆盖或超过整个范围。在二次干燥过程中，从最低冰点一直到最高可接受 - 例如，以20°C为增量 • 应以尽可能高的精度测量搁板温度。这对于引导产品达到最佳温度以实现快速升华至关重要，同时也确保了批次的安全性 正确完成搁板温度分布验证——示例 • 对于一家将西林瓶中的产品冻干的制药公司： • 有10个搁板的冻干机 • 陷缩温度为 -15°C • 二次干燥期间允许的最高搁板温度为 +35°C 搁板分布验证步骤如下所示： • 50个记录仪（10 x 5）测量所有4个角落和所有10个搁板中心的搁板温度在+25°C（环境）、0°C和-20°C温度，在大气压（环境）压力下 • 50个记录仪（10 x 5）测量所有4个角落和所有10个搁板中心的搁板温度在-20°C、0°C、+20°C和+40°C温度，在真空环境下 将计算每种温度（总共7项研究）下每个搁板（内部）和搁板（之间）的温度变化（梯度曲线），并将数据与制造商规范 进行比较，以确定合格或不合格 Ellab 解决方案 为了处理冻干机的搁板温度分布、批次控制和验证，Ellab最近推出了TrackSense LyoPro无线数据记录仪系统。 LyoPro数据记录仪专为冷冻干燥设计，配备了您所需的一切： • 超薄可更换热电偶传感器 • -60至 +60°C范围内的高精度测量 • 实时存储数据 • 能够在一项研究中使用100多个数据记录仪 • 适合普通西林瓶大小的小型记录器，但也可以调整到任何西林瓶大小 • 带有现场用户校准选项的软件 • 还有更多… 用于搁板测量的等温块 此外，Ellab还提供一系列与LyoPro数据记录仪配合使用的等温块 ，允许您将传感器插入一个小型不锈钢设备中，该设备可将测量头压在相关搁板上。这样做可以准确表示搁板温度。 • 消除笨重和自制的替代品 • 易于重复，测量一致且准确 • 在环境条件和真空条件下都能提供优异的性能 搜索 复制