原创 微球制剂产品的质量控制要素

微流控微球制剂产品的质量控制要素

通常评价微球的指标有微球形态、粒径及其分布、载药量、包封率及其释放度，有时还包括有关物质和溶剂残留等项目。

1、形态

通过扫描电子显微镜或者透射电子显微镜观察微球的形态，如形状(圆形或类圆形)、表面形貌(光滑或粗糙)、骨架结构(多孔或实心)。微球形态与结构的不同对微球的载药量以及释放行为有显著影响。表面粗糙的微球易吸附药物结晶，往往会导致高突释。通过对微球形态进行观测，总结形态与处方工艺之间的关系，不但可以对微球的制备机理进行探索，还可以对释放行为进行优化。

2、粒径及分布

影响微球产品释放度的关键因素主要是粒径和粒径的分布。粒径测定方法有很多种，主要包括动态光散射法（DLS）、激光衍射法（LLD）、透射电镜（TEM）以及扫描电镜（SEM）、原子力学显微镜（AFM）等。其测量方法各有优缺点，DLS 法可准确测量的粒径范围较窄，LLD 法测量粒径范围为1～1000μm，但其需要的样品量大，而TEM、SEM易受样品制备过程影响，AFM 则设备较复杂，综上所述，激光衍射法仍是最常用的测量粒径及粒径分布的方法。

3、载药量/包封率

载药量是指微球制剂中所含药物的质量分数，而包封率是指微球制剂中包封的药量占微球制剂中包封与未包封总药量的比值，二者是衡量制备工艺和成本的重要指标。其检测方法一般是先采用合适的有机溶剂将微球高分子材料骨架溶解，再根据药物的性质选择不同的方法将药物分离或提取出来，进行含量测定。

4、释放度

选择合适的高分子聚合物材料与工艺制备不同结构的载药微球，使活性成分按照预期的药代动力学模型释放。对于可生物降解材料，溶胀和溶蚀机制也是控制药物释放的主要因素。释放介质的组成、pH 值、离子强度、渗透压和温度等都会对释放速率产生影响。在载药微球的研发阶段，应确定好合适的体外释放条件，并根据体内释放条件建立体内、体外相关性。

5、高分子聚合物的玻璃化转变温度与晶型改变

在高分子聚合物材料析出形成微球后，聚合物的玻璃化转变温度(T g )会发生改变。当聚合物和药物或溶剂共同存在时，易产生共价键吸引力，使得聚合物的 Tg降低。比较常用的 Tg 检测方法是差示热分析法和差示扫描量热法。高分子聚合物的晶型与结晶度的变化可以从侧面反映药物的释放速率和微球的降解速度。

6、有机溶剂残留

制备过程中引入的油相（有机溶剂）在固化的过程中会存在未能完全除去的问题，诸如丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等的残留不仅影响微球储存的稳定性，还会在注射后引起人体的副作用，因此每个国家的药典都对微球的有机溶剂残留量有着严格的要求。不同的有机溶剂毒性不同，限度也有所不同，目前常规使用气相色谱法进行残留有机溶剂的检测。

另外，通过材料降解实验考察分子量，缓释微球的微生物检查等也是微球药物质量评价的指标。

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