在2019美国物理学会三月会议的一场发表会中,Chris Voigt—麻省理工学院合成生物学(synthetic biology)的研究人员—切换到下一张投影片,投影片上是传统计算机萤幕上会看到的七段数字显示器:七个可发光的线段排成一个8字,由程式控制,可以随意显示出零到九的数字;只不过Voigt的七段显示器跟我们熟悉的计算机萤幕上的有些不同:它的组成元件不是LED,而是接收特定化学物质时会发光的细菌。
合成生物学(synthetic biology)是什么呢?
“ 广泛来说,就是「将工程学原理运用在生物领域」,来自物理背景的康乃尔大学研究生David Specht这么说。生物细胞内的DNA就像是电脑内的软体,负责主宰外部的「硬体」如何运行;合成生物学便是一门操纵细胞内部「软体」的学问。”

Guillaume Lambert 研究人员示范用DNA电路控制大肠杆菌中发出萤光。
法国波尔多大学的Jean-Christophe Baret更明确的指出:合成生物学家想要做的,是利用细胞转化化学物质的能力,达成特殊的目的。像是让经过基因改造的酵母细胞产生有商业价值的特殊化合物,製成香水或是生质燃料。这方面的应用已经可以在市面上看到,算是合成生物学中相对成熟的产业应用。
但其实我们对于酵母细胞的控制技术并不好。
Specht说:「酵母细胞大量产出化合物,最后根本被自己的废弃物淹没」。合成生物研究人员想要做到的,不仅仅是这种对酵母细胞的初步操控;他们想要发展出足够成熟的技术,能掌控数百,甚至数千组基因,藉此驾驭不同种类的各种细胞。最终极的目标:任意设计并生产各种功能的细胞,来执行不同任务,就像是设计电路一样轻松。
为了达成这个远大的目标,研究人员首先要做的是重新改造特定的DNA片段,让细胞能模仿电子元件的逻辑运算功能。当遭遇不同的化学物质输入,细胞会根据DNA的指令启动不同反应,像是成长、分裂、或产出特定蛋白质。把设计过的DNA片段放入细胞中,就像是在程式码中加入指令,让研究人员能控制细胞功能。
在这个阶段,Specht已经成功设计出一串DNA,当植入大肠杆菌细胞便能表现出像是NOT逻辑匣的行为。传统电脑中的NOT逻辑匣收到输入1则会输出0;反之则输出1。在细胞的例子中,如果它察觉到周围存在特定的化学分子,便会停止产生某种蛋白质;如果周围没有该化学分子,细胞则开始产生蛋白质。
以往就有一些研究团队展示过类似的NOT细胞,不过这些尝试往往有个问题:当许多NOT细胞被放在一起,他们彼此会互相影响,Specht称之为「串扰(crosstalk)」,也就是相近的电路之间信号互相干扰的现象。细胞中的不同部位常常会有意想不到的耦合关联,所以这种干扰是合成生物学需要解决的难题。Specht发展出了一套系统性的方法,可以有效判断两个NOT细胞是否会互相影响,也已经在128种不同的NOT细胞上测试。
另一方面,Specht的研究伙伴正准备帮大肠杆菌细胞加上全新功能。康乃尔大学的Yasu Xu设计的DNA可以处在「开」或「关」的状态。当细胞处在特定的环境条件,这段基因码的开关状态便会命令细胞开启或停止特定蛋白质的产出。Xu眼下的目标是让这种开关只对特定的化合物浓度有反应,也就让细胞可以简单地执行类似感测器的功能。这样的开关机制也许能扮演电脑中位元的角色,将两种状态分别当作1跟0,达成储存资料的目的。
合成生物学在十年之前才刚起步,那时研究人员必须要花费无数个小时才能设计出一段所谓的「基因电路」。为了加速设计的过程,向更複杂的电路迈进,Voigt的研究团队发展出一个称为CELLO的软体平台。CELLO的功能有点像是协助工程师设计电路的电脑软体。它能将程式码整理成个别逻辑匣的组合,并绘製成图;最后再写出各个逻辑匣功能所对应到的DNA序列。研究人员只要将整个设计交给外部公司,让他们进行合成DNA的工作就可以了。
除此之外,研究人员也正著手改造细胞产生能量的代谢反应,期待能透过操控这类反应,改善细胞产生蛋白质的速度。这类的改造细胞不仅有广泛的产业应用,也可能对基础研究带来重大突破。像是Baret提到的:可以拿来测试关于生命起源的各种假说。
一般的细胞会消耗葡萄糖,藉此把NAD+ 转化成 NADH。 用Baret的话来说:「这个反应将葡萄糖的化学能转换成细胞可以运用的能量,可以说是细胞仰赖的能量帮浦」,因此这个反应也是Baret团队的研究重点。他们将小水滴包覆在油脂内,藉此简单地模拟一个活体细胞。在小水滴内注入葡萄糖、NADH和NAD+ 之后,研究团队用雷射监测水滴内各物质的浓度。结果和真实细胞中情况一样:NAD+ 和NADH的浓度维持在一个稳定的比值。在未来的实验中,Baret希望能将葡萄糖放在水滴外,让「细胞」自己去摄取反应所需的原料。
不过生物电路工程目前仍然需要克服几个严峻的挑战:细胞维生需要消耗一定的能量,如果能关掉这些消耗反应,或许能让化学物质的产出更有效率,不过这种做法的可行性至今尚未确知。另外,细胞必须要能够在浮动的环境条件下工作,同时克服不同基因间的耦合影响。研究人员在改动细胞内部时还要小心不要破坏细胞的其他重要功能。因此,儘管目前的研究结果展现十足的潜力,大规模生产各式生物电路的愿景可能还要再等几年。